Tausende Meldungen an die amerikanische FDA über Nebenwirkungen von Pubertätsblockern

Die amerikanische FDA erklärt zugleich, dass sie eine spezifische Überprüfung neurologischer und psychiatrischer Ereignisse bei pädiatrischen Patienten durchführt und sich außerdem mit Berichten über tödliche Krampfanfälle im Zusammenhang mit der pädiatrischen Anwendung von Medikamenten aus der Gruppe der GnRH-Agonisten befasst, wie das Portal kffhealthnews.org berichtet.

Die Geschichte von Sharissa und der gemeinsame Nenner „Lupron“

Jahrelang hatte Sharissa Derricottová (30) keine Ahnung, warum ihr Körper versagte. Mit einundzwanzig Jahren ersetzte ein Chirurg ihr ein beschädigtes Kiefergelenk, bei ihr wurden degenerative Erkrankungen der Bandscheiben und Fibromyalgie diagnostiziert, und ihre Zähne verlieren Zahnschmelz und brechen.

Die Wende kam erst, als sie auf eine Online-Community von Frauen mit ähnlichen Symptomen und einer gemeinsamen Erfahrung stieß: Alle hatten ein Medikament namens Lupron eingenommen. Derricottová aus Lawton in Oklahoma fasste es so zusammen: „Ich habe das Gefühl, als würde ich dafür bestraft, dass man in meiner Kindheit Experimente an mir durchgeführt hat“, und fügte hinzu: „Ich möchte nicht, dass einem Kind Lupron verschrieben wird, damit es in mein Alter kommt und das durchmachen muss, was ich durchgemacht habe.“

Was ist Lupron und warum wird es Kindern verabreicht

Tausende Eltern entschieden sich, dieses Medikament ihren Töchtern zu geben, da es zur Unterdrückung der Pubertät bei jungen Mädchen zugelassen wurde. Gleichzeitig wird es jedoch auch außerhalb der zugelassenen Indikationen eingesetzt, etwa mit dem Ziel, das Wachstum bei kleinwüchsigen Kindern zu fördern.

Die pädiatrische Version enthält Warnhinweise zu langfristigen Nebenwirkungen. Bei Erwachsenen wird Lupron beispielsweise bei der Behandlung von Prostatakrebs oder zur Linderung von Gebärmutterbeschwerden eingesetzt, und die FDA weist auf den Etiketten für Erwachsene auf verschiedene Nebenwirkungen hin.

Zehntausende Meldungen und sich wiederholende typische Beschwerden

Mehr als 10 000 bei der FDA eingereichte Meldungen über Nebenwirkungen spiegeln die Erfahrungen von Personen wider, die Lupron eingenommen haben. Die Berichte reichen von brüchigen Knochen bis hin zu Gelenkstörungen.

In Interviews und Internetforen finden sich Schilderungen schwerwiegender Nebenwirkungen, die bei Erwachsenen gut dokumentiert sind. Erwähnt werden nicht nur kurzfristige Erscheinungen, die auf dem pädiatrischen Beipackzettel aufgeführt sind (Schmerzen an der Injektionsstelle, Stimmungsschwankungen, Kopfschmerzen), sondern auch Zustände, die eher für ein höheres Lebensalter typisch sind: eine zwanzigjährige Person aus South Carolina mit Osteopenie, eine fünfundzwanzigjährige Person aus Pennsylvania mit Osteoporose und Wirbelsäulenbruch, eine sechsundzwanzigjährige Person aus Massachusetts mit der Notwendigkeit eines vollständigen Hüftgelenkersatzes oder eine fünfundzwanzigjährige Person aus Wisconsin mit chronischen Schmerzen und degenerativer Bandscheibenerkrankung.

Die FDA überprüft neurologische und psychiatrische Ereignisse

Ein Teil der Beschwerden betrifft Depressionen, Ängste und in einigen Fällen auch suizidale Tendenzen. Auch Berichte über Krampfanfälle liegen vor.

Die FDA erklärte dazu in ihrer Stellungnahme: „Derzeit führen wir eine spezifische Überprüfung neurologischer und psychiatrischer Ereignisse im Zusammenhang mit der Anwendung von GnRH-Agonisten [einer Medikamentenklasse], einschließlich Lupron, bei pädiatrischen Patienten durch“, und überprüft zugleich auch tödliche Krampfanfälle im Zusammenhang mit der pädiatrischen Anwendung von Lupron und anderen Medikamenten dieser Klasse. Gleichzeitig hat sie bislang jedoch keine weiteren Warnhinweise zur Anwendung bei Kindern herausgegeben, und der nicht zugelassene Einsatz besteht fort.

Off-Label-Verschreibung: in den USA legal, aber mit unklarem Risiko

Neben den gesundheitlichen Meldungen richtet sich die Kritik auch gegen die Praxis der „Off-Label“-Verschreibung, also die Anwendung auf eine Weise, die von der FDA nicht als sicher und wirksam bewertet wurde. Im Text wird ausgeführt, dass einige Fachleute den Einsatz von Lupron kritisieren, um Kindern mit normalem zeitlichem Pubertätsverlauf zu größerer Körpergröße zu verhelfen, und dass die Schäden einer solchen Praxis bereits vor mehr als zehn Jahren nachgewiesen wurden.

Im Jahr 2009 warnte ein internationales Konsortium von Pädiatern vor einer solchen Anwendung. Zu ihnen gehörte auch die pädiatrische Endokrinologin Dr. Erica Eugster, deren Forschung darauf hinwies, dass pubertätsverzögernde Medikamente weit verbreitet außerhalb der Indikation eingesetzt werden, ohne dass die Sicherheit eines solchen Vorgehens belegt ist.

Fragen ohne klare Antwort: „Niemand von uns kann das beantworten.“

Die von mehr als einem Dutzend Frauen in Interviews geschilderten Gesundheitsprobleme sollen laut Text mögliche langfristige Auswirkungen der pädiatrischen Anwendung veranschaulichen und erfordern weitere Untersuchungen.

Dr. Alan Rogol, emeritierter Professor für Pädiatrie an der Medizinischen Fakultät der University of Virginia, der angab, das Medikament über Jahrzehnte verschrieben zu haben, kommentierte dies mit den Worten: „Das ist die Frage, die man sich stellen muss: ‚Ist es die Flut?‘“, und fügte hinzu: „Niemand von uns kann das beantworten.“

Zulassung und umstrittene Grundlagen aus dem Jahr 1993

Der Hersteller AbbVie gibt an, dass Sicherheitsstudien vor der Zulassung der pädiatrischen Anwendung im Jahr 1993 zur Behandlung der zentralen vorzeitigen Pubertät bei der FDA eingereicht wurden. Der Beipackzettel definiert diesen Zustand als das Auftreten sekundärer Geschlechtsmerkmale vor dem achten Lebensjahr bei Mädchen und vor dem neunten Lebensjahr bei Jungen. Sprecher Morry Smulevitz schrieb dazu: „Eine Verwendung über die zugelassene Kennzeichnung hinaus gilt als nicht zugelassene Anwendung.“

Bundesunterlagen beschreiben jedoch auch interne Vorbehalte. In einem Schreiben aus dem Jahr 1993, das auf Grundlage des Informationsfreiheitsgesetzes erlangt wurde, schrieb der frühere FDA-Beamte Dr. Alexander Fleming, es sei „bedauerlich“, dass die Kommission das Medikament nach minimaler Prüfung genehmigt habe. Er führte aus, dass eine Studie nur 22 Kinder über lediglich sechs Monate begleitet habe und beschrieb eine zweite Studie als eine „freie“ Überprüfung, die die Bestimmung einer optimalen Dosierung erschwerte. Dennoch unterstützte er die Zulassung „angesichts des Fehlens eines besseren Ansatzes“.

Die Studie von 2010 und das „rätselhafte“ Weglassen von Nebenwirkungen

Eine weitere, vom Hersteller gesponserte Studie, die lange nach Flemings Schreiben abgeschlossen wurde, untersuchte Kinder, die Lupron zwischen 1991 und 2009 wegen vorzeitiger Pubertät einnahmen. Der im Jahr 2010 der FDA vorgelegte Bericht gab an, dass sieben von 55 Kindern unter schweren Nebenwirkungen litten, behauptete jedoch, dass nur einige davon mit Lupron in Zusammenhang stehen könnten.

Nach der Datenbank klinischer Forschungen der National Institutes of Health existieren jedoch zwei schwerwiegende Nebenwirkungen (Knochenerkrankungen und krankheitsbedingte Frakturen), die in der Studie von 2010 nicht erwähnt werden. Dr. Ned Feder vom Project on Government Oversight bezeichnete dies als „rätselhaft“ und erklärte: „Das erscheint mir eindeutig als Anlass zur Kritik“, sowie: „Was machen sie da? Ist das ein Zufall?“

Geld, Vorträge und der Markt für Lupron

Der Text beschreibt auch finanzielle Zusammenhänge: AbbVie zahlte dem Studienautor Dr. Peter A. Lee in den Jahren 2013 bis 2015 laut öffentlich zugänglichen Medicare-Daten 157 066 Dollar für Reisen und Vorträge über Lupron. Gleichzeitig wird angegeben, dass das Lupron-Geschäft im Jahr 2013 auf AbbVie übertragen wurde und das Unternehmen im Jahr 2015 einen Umsatz von 826 Millionen Dollar mit dem Medikament erzielte.

Sprecher Smulevitz erklärte zur Sicherheit, AbbVie „überwacht regelmäßig neue Sicherheitsinformationen und übermittelt diese an die FDA (sowie an andere Regulierungsbehörden), um sicherzustellen, dass unsere Beipackinformationen genaue und aktuelle Angaben enthalten, die verschreibenden Ärzten und Patienten helfen“.

Derricottová: Einnahme von fünf bis zwölf Jahren und „es ist die Hölle“

Derricottová gibt an, Lupron im Alter von fünf bis zwölf Jahren wegen vorzeitiger Pubertät eingenommen zu haben und gehört damit zu den ersten pädiatrischen Patienten – noch vor der Zulassung für die pädiatrische Anwendung. Heute sagt sie, sie habe mehr Operationen hinter sich als ihr neunundsiebzigjähriger Vater und leide an einer Bluterkrankung sowie an Knochen- und Gelenkproblemen.

Ihre Aussage wird im Text unverblümt wiedergegeben: „Entschuldigen Sie meine Wortwahl, aber es ist die Hölle“, sagte sie.

Geschichte des Medikaments: vom „Wunder“ der achtziger Jahre bis zu langen Kontrollen

Als Medikamente wie Lupron in den achtziger Jahren entdeckt wurden, galten sie in Teilen der Fachwelt als „Wunder“. Sie halfen, seltene, aber beunruhigende Fälle zu behandeln, in denen sehr junge Kinder Anzeichen der Pubertät entwickelten. Der Mechanismus wird so beschrieben, dass das Medikament im Gehirn den Östrogenfluss stoppt und damit den Fortschritt des Körpers in Richtung Pubertät „anhält“; nach Absetzen der Injektionen setzt die Pubertät wieder ein.

Lupron wurde ursprünglich 1989 zur Behandlung von Prostatakrebs zugelassen. Bei Männern warnen die Beipackzettel vor einem erhöhten Risiko für Herzinfarkt, Schlaganfall und plötzlichen Tod. Der Text führt außerdem aus, dass Jungen etwa zehn Prozent der Kinder ausmachen, die Lupron einnehmen, häufig wegen Tumoren oder anderer Erkrankungen im Zusammenhang mit vorzeitiger Pubertät.

Zwanzigtausend Meldungen, neunhundert bei Kindern unter dreizehn Jahren

In den vergangenen zehn Jahren wurden der FDA mehr als 20 000 Nebenwirkungsmeldungen gemeldet. Erwähnt werden Hunderte Fälle von Schlaflosigkeit, Depressionen und Gelenkschmerzen, mehr als 100 Fälle von verschwommenem Sehen sowie etwa 900 Meldungen über Nebenwirkungen bei Kindern unter 13 Jahren, häufig innerhalb weniger Monate nach der Einnahme.

Der Text berichtet, dass die FDA im Jahr 1999 6 000 Meldungen überprüfte, wobei ein Gerichtsdokument, das die Ergebnisse zusammenfasste, eine „hohe Prävalenz schwerwiegender Nebenwirkungen“ feststellte, darunter Depressionen, Gelenkschmerzen und Schwäche. Der Text fügt hinzu, dass die FDA keine grundlegenden Änderungen vornahm, jedoch die Beipackinformationen überprüfte.

Marketing-Skandal und Rekordstrafe von 875 Millionen Dollar

Zwei Jahre später geriet Lupron in die Schlagzeilen: Das Justizministerium gab eine zivil- und strafrechtliche Einigung mit dem damaligen Hersteller bekannt. Staatsanwälte erklärten, das Verkaufsteam habe verschreibende Ärzte mit Ski- und Golfreisen sowie Bestechungsgeldern belohnt. In einem Gerichtsdokument gab ein Gynäkologe an, ein Außendienstmitarbeiter habe ihm gesagt, er könne „100 000 Dollar pro Jahr verdienen“, wenn er Frauen in seiner Praxis mit Lupron behandle.

Die Einigung führte zu einem Schuldbekenntnis wegen Verschwörung und zu einer Geldstrafe von 875 Millionen Dollar, einer der höchsten zu jener Zeit.

Der Fall Klein und Behauptungen über „irreversible Nebenwirkungen“

Im Jahr 2008 tauchte Lupron erneut vor Gericht auf, im Fall der Patientin Karin Klein. Der Sachverständige Dr. John Gueriguian, ein ehemaliger FDA-Arzt, erklärte in seinem Gutachten, das Medikament verursache „irreversible Nebenwirkungen und dauerhafte schwerwiegende Gesundheitsprobleme“.

Gueriguian schrieb außerdem: „Wenn die Risiken eines Medikaments seine Vorteile überwiegen, sollte dieses Medikament verboten und vom Markt genommen werden“, und erklärte bei späterem Kontakt, er habe keine weiteren Kommentare. Klein verlor den Prozess, und ihre Berufung wurde bis vor den Obersten Gerichtshof zurückgewiesen.

Wachstum um den Preis der Gesundheit: Kosten von 20 000 bis 40 000 Dollar und Tausende Rezepte

Die Berichte umfassen auch eine konkrete Wachstumsgeschichte. Brooklyn Harbinová erklärte, sie habe Lupron erhalten, nachdem sie mit zehn Jahren ihre erste Menstruation bekommen hatte, und hoffte auf ein paar zusätzliche Zentimeter Körpergröße. Trotz wiederholter Warnungen der Forschung vor einer solchen Off-Label-Anwendung begann sie 2006 mit den Injektionen.

Dr. Eugster erklärte 2015, dass pubertätsverzögernde Behandlungen teuer seien – 20 000 bis 40 000 Dollar für eine zweijährige Therapie. In einer Studie aus dem Jahr 2015 bewertete sie die Unterlagen von 260 Kindern und stellte fest, dass 27 Prozent die Definition der zentralen vorzeitigen Pubertät nicht erfüllten; mehr als der Hälfte wurde das Medikament außerhalb der Indikation zur Steigerung der Körpergröße verschrieben. FDA-Unterlagen sprechen von etwa 2 000 Fällen vorzeitiger Pubertät pro Jahr, während IMS Health berichtet, dass 2015 24 000 Rezepte ausgestellt wurden, mit einem durchschnittlichen Preis von 8 300 Dollar für eine dreimonatige Depotdosis.

Harbinová: Kollaps nach der zehnten Injektion und „Suizid wurde real“

Harbinová beschreibt einen Zusammenbruch nach der zehnten Injektion im Alter von zehn Jahren während eines Einkaufs bei Wal-Mart: Sie spürte nichts mehr unterhalb der Knie und verbrachte sechs Monate im Rollstuhl. Aufgrund der geringen Knochendichte musste sie auf Sport verzichten und verbrachte in der siebten Klasse einen Monat in der Mayo Clinic in Minnesota, um den Umgang mit chronischen Schmerzen zu erlernen.

Im Text wird ihre eindringliche Aussage wiedergegeben: „Ich hatte das Gefühl, als hätte mir jemand kleine Stücke meines Lebens weggenommen und niemand wollte es zugeben“, sowie: „Suizid wurde für mich sehr, sehr real.“

„Als Elternteil hasse ich mich dafür … Was habe ich mir nur gedacht?“

Auch die Stimmen der Eltern kommen zu Wort. Jeanne Walsh aus Temecula in Kalifornien sagt: „Als Elternteil hasse ich mich dafür“, und fährt fort: „Was habe ich mir nur gedacht?“ Der Text berichtet, dass Walshs Tochter Lupron wegen vorzeitiger Pubertät einnahm und heute an Fibromyalgie leidet und sich einer Kiefergelenksoperation unterziehen musste.

Dr. Eugster schrieb in diesem Zusammenhang, dass zu viele Ärzte bei elterlichen Sorgen dazu neigen, „etwas zu tun“, obwohl die Sicherheit der Off-Label-Verschreibung „nicht vorausgesetzt werden kann“.

Was Studien zu Knochen sagen: Rückkehr zur Normalität oder dauerhafte Schäden?

Knochen und ihre Dichte ziehen sich als zentrales Thema durch den Text. Eine Studie aus dem Jahr 2003 im New England Journal of Medicine kam zu dem Schluss, dass sich bei einem Teil der Kinder während einer dreijährigen Behandlung Osteopenie und ein übermäßiger Verlust an Knochendichte entwickelten, sodass das lebenslange Frakturrisiko den Nutzen eines leicht erhöhten Wachstums überwog.

Andere Arbeiten zeichnen ein anderes Bild. Eine italienische Studie aus dem Jahr 2009 mit 66 Mädchen berichtete über eine geringere Dichte nach der Behandlung, jedoch eine Rückkehr auf ein vergleichbares Niveau innerhalb von etwa zehn Jahren. Eine deutsche Studie kam zu dem Schluss, dass keine Knochenschädigung auftritt, obwohl sieben von 41 Personen (17 Prozent) mehrere Jahre nach Behandlungsende an Osteopenie litten. In Taiwan stellten Forscher bei 11 Mädchen, die ab etwa acht Jahren rund fünf Jahre lang behandelt wurden, im Alter von etwa 20 Jahren bei 45 Prozent eine Osteopenie fest. Eine türkische Arbeit berichtete über einen nachteiligen Einfluss auf die Knochengesundheit im Zusammenhang mit einem schweren Vitamin-D-Mangel (13 Kinder gegenüber zwei in der Kontrollgruppe). Eine kanadische Studie aus dem Jahr 2013 beschrieb fünf Kinder mit einer Verschiebung des langen Beinknochens nahe der Hüfte aufgrund einer „unzureichenden Exposition gegenüber Geschlechtshormonen in einer ‚kritischen Phase‘ der Knochenbildung“.

FDA: Auswirkungen auf die Knochendichte bei Kindern sind „unbekannt“

Die FDA betrachtet den Einfluss auf die Knochen von Kindern laut der zitierten Erklärung als ungeklärte Frage: „Die Auswirkungen auf die Knochendichte bei Kindern, bei denen die zentrale vorzeitige Pubertät durch einen GnRH-Agonisten unterdrückt wird, gelten als ‚unbekannt‘, da sie nicht untersucht wurden.“

E. Kirk Neely, Professor an der Stanford University und pädiatrischer Endokrinologe, sagte zur langfristigen Nachverfolgung: „Ich habe Bedenken. Es gibt hier ein sehr grundlegendes Problem. Wir behandeln diese Kinder, sie verschwinden, und wir sehen sie nie wieder“, und fügte hinzu: „Wir haben keine guten Möglichkeiten zur Nachverfolgung, insbesondere in den USA.“ Ob Lupron langfristige Probleme verursacht, schließt er mit dem Zitat: „Die Antwort lautet: Ich weiß es nicht.“

Leben mit Schmerzen, Depressionen und Frakturen: Wardová und weitere Zeugnisse

Valerie Wardová (25) berichtet, dass sie Lupron im Alter von neun bis zwölf Jahren wegen vorzeitiger Pubertät einnahm und heute unter unerträglichen Muskel- und Knochenschmerzen, Depressionen, Schwäche und Müdigkeit leidet. Mit 25 Jahren erlitt sie einen Krampfanfall, der zu einem Wirbelbruch führte, gefolgt von der Diagnose Osteoporose.

Wardová sagte über die Schmerzen: „Es war der intensivste Schmerz, den ich je in meinem Leben erlebt habe“, heißt es im Text. In einem weiteren Abschnitt wird daran erinnert, dass bei Erwachsenen im Beipackzettel vor einer langfristigen Anwendung wegen Knochendichteverlust gewarnt wird und eine Studie aus dem Jahr 2005 bei Männern mit Prostatakrebs feststellte, dass Lupron das Frakturrisiko „signifikant erhöht“.

Mitochondrien als möglicher Schlüssel: „Es ist eine Kettenreaktion“

Der Text bringt auch eine Hypothese zum Mechanismus der Beschwerden. Die Forscherin Chandler Marrs, eine Endokrinologin mit Schwerpunkt Frauengesundheit, erklärte, sie sei von der Schwere und Dauer der Nebenwirkungen überrascht gewesen und habe deshalb eine Umfrage gestartet. Sie erhielt mehr als 1 000 ausgefüllte Fragebögen.

Die Betroffenen berichteten über eine Vielzahl von Symptomen: 30 Prozent über starke Gelenkschmerzen, 29 Prozent über starke Körperschmerzen, 26 Prozent über brüchige Zähne, 20 Prozent über Osteoporose. Mehr als die Hälfte berichtete über mittelschwere bis lebensbedrohliche Depressionen, und 15 Prozent stuften ihre suizidalen Gedanken als lebensbedrohlich bis stark ein.

Marrs beschreibt einen einheitlichen Faktor über Estradiol und Mitochondrien und schließt mit dem Zitat: „Wenn Mitochondrien geschädigt werden, beginnen Nerven zu versagen; wenn Nerven versagen, versagen Muskeln. Es ist eine Kettenreaktion“, sagte Marrs, Geschäftsführer des in Nevada ansässigen Forschungsunternehmens Lucine Health Sciences.